Dra. Rosario Perona. Investigadora Biomédica en Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC).
Los telómeros, extremos de nuestros cromosomas que tienen una función protectora, representan un reloj biológico. Al nacer tenemos unas 12.000 pares de bases en estas estructuras y se van perdiendo y acortando progresivamente con la edad, a medida que envejecemos. Este proceso es común a todos los tejidos del organismo, pero es especialmente relevante en tejidos que se renuevan mas frecuentemente, como es el caso de la piel.
Existe un complejo enzimático encargado de reparar los telómeros, denominado complejo telomerasa en el que las proteínas TERT, disquerina y el RNA TR juegan un papel fundamental. Sin embargo, la gran mayoria de las células de nuestro organismo pierden la actividad telomerasa, con la excepción de las células germinales y células madre que mantienen la funcionalidad del complejo y por ende la longitud de sus telómeros. En muchos tejidos las células madre también van perdiendo progresivamente la actividad telomerasa y, por tanto, la capacidad de mantener la renovación de los mismos, siendo esta una de las principales causas del envejecimiento.
La disquerina es una de las 3 subunidades del complejo de la telomerasa. El péptido GSE4 corresponde a una secuencia interna de la disquerina y tiene capacidad de revertir parcialmente la inactivación del complejo telomerasa. La actividad de este péptido se ha estudiando utilizando diferentes modelos de células sanas y de celulas derivadas de diversos enfermos que tienen un proceso celular alterado, con un envejecimiento acelerado. Las enfermedades que les aquejan se deben a la presencia de mutaciones en genes que codifican proteínas del complejo telomerasa o que estan implicados en otros procesos de la reparación y el mantenimiento de los telomeros. El péptido GSE4, aumenta la actividad telomerasa en células que la presentan disminuida, ya que aumenta la expresión del gen TERT que es la subunidad que las células pierden en el proceso de envejecimiento.
Además del acortamiento de los telómeros, durante el envejecimiento las células del organismo adquieren determinadas alteraciones como son un aumento de daño genético o un incremento de la presencia de especies reactivas de oxígeno, es decir mayor oxidación. En los organismos se observa igualmente un aumento de procesos inflamatorios durante el envejecimiento, una disminución de la capacidad de reparación de los tejidos y de crecimiento celular, y un déficit en la producción de tejido conectivo.
Hemos encontrado que la administración del péptido GSE4 disminuye el daño genético ya que aumenta la capacidad de las células de reparar dicho daño. En concreto, hemos observado que GSE4 estimula las rutas de señalización del daño genético, que constituyen la fase inicial de los procesos de reparación del ADN. En cuanto al daño oxidativo, GSE4 aumenta los niveles de enzimas antioxidantes celulares como son las superoxido dismutasas 1 y 2 y la catalasa. Como consecuencia de ello disminuye la cantidad de especies reactivas de oxigeno, que contribuyen a la oxidación del ADN y otras moléculas en las células que aceleran el envejecimiento de los tejidos. Además, ante estímulos que aumentan la oxidación celular GSE4 aumenta la capacidad de las células de neutralizarlos.
El péptido GSE4, aumenta la capacidad de las células de dividirse, así como la elongación de los telómeros, evitando su acortamiento natural al envejecer.
Durante el envejecimiento, como consecuencia del aumento del daño oxidativo, las células aumentan la secreción de citoquinas que producen inflamación y que activan el proceso de senescencia celular. Como consecuencia de este estrés e inflamación, disminuye la capacidad de dividirse de las células y por tanto de reparación de los tejidos. Hemos observado que GSE4, debido al efecto inhibidor del proceso oxidativo, disminuye a su vez la secreción de citoquinas proinflamatorias atenuando así la inflamación producida, asociada al daño oxidativo. Como consecuencia de todo ello se observa una disminución de la senescencia celular y un aumento de la síntesis de ADN, todo ello se refleja en un aumento de la capacidad de las células de dividirse, así como en una elongación de los telómeros. El CAP peptide 5 comparte homología de secuencia con el péptido GSE4 y actúa sobre las mismas dianas fisiológicas, ofreciendo los beneficios descritos anteriormente sobre el envejecimiento
Como conclusión de todos estos ensayos, podría decirse que GSE4 tiene un efecto antienvejecimiento debido a que es capaz de modificar a diferentes niveles varios parámetros celulares. Los diferentes estudios que hemos realizado indican que la actividad del GSE4 actúa sobre estas vías incidiendo de forma sinérgica y el resultado neto es un aumento de la viabilidad celular ante diferentes insultos externos y, por tanto, un retraso en el envejecimiento tisular. Estos efectos beneficiosos pueden repercutir en la mejora de la salud de los enfermos que presentan envejecimiento acelerado que mencionamos anteriormente. En estos enfermos se ven seriamente afectados algunos órganos como los pulmones o la médula ósea pero presentan también síntomas importantes en tejidos epidérmicos como la piel o las mucosas del sistema digestivo. Además, este péptido puede ser de ayuda para enlentecer algunos de los efectos fisiológicos derivados del envejecimiento natural de los distintos tejidos y órganos que componen nuestro organismo.
GSE4 peptide suppresses oxidative and telomere deficiencies in ataxia telangiectasia patient cells. Pintado-Berninches L, Fernandez-Varas B, Benitez-Buelga C, Manguan-Garcia C, Serrano-Benitez A, Iarriccio L, Carrillo J, Guenechea G, Egusquiaguirre SP, Pedraz JL, Hernández RM, Igartua M, Arias-Salgado EG, Cortés-Ledesma F, Sastre L, Perona R. Cell Death Differ. 2019 Oct;26(10):1998-2014. doi: 10.1038/s41418-018-0272-7.
GSE4, a Small Dyskerin- and GSE24.2-Related Peptide, Induces Telomerase Activity, Cell Proliferation and Reduces DNA Damage, Oxidative Stress and Cell Senescence in Dyskerin Mutant Cells.
Iarriccio L, Manguán-García C, Pintado-Berninches L, Mancheño JM, Molina A, Perona R, Sastre L. PLoS One. 2015 Nov 16;10(11):e0142980. doi: 10.1371/journal.pone.0142980. eCollection 2015.
Perona R., Iarriccio L., Pintado-Berninches L., Rodriguez-Centeno J., Manguan-Garcia C., Garcia E., Lopez-Ayllón B., Sastre L. Molecular Diagnosis and Precision Therapeutic Approaches for Telomere Biology Disorders. In Telomeres a complex end of the chromosome. Ed. M. Larramendy and S. Soloneski. INTECH, ISBN 978-953-51-4609-4. P 77-117
