Le peptide GSE4

Les télomères, extrémités de nos chromosomes dont la fonction est de les protéger, représentent une horloge biologique. À la naissance, ils contiennent environ 12 000 paires de bases qui diminuent et raccourcissent progressivement à mesure que nous vieillissons. Ce processus est commun à tous les tissus de l’organisme mais est tout particulièrement important dans les tissus qui se renouvellent plus fréquemment, dont la peau.

Il existe un complexe enzymatique, appelé complexe télomérase, dont la fonction est de réparer les télomères et dans lequel les protéines TERT et dyskérine et le RNA TR jouent un rôle fondamental. Mais la plupart des cellules de notre organisme perdent l’activité télomérase, à l’exception des cellules germinales et des cellules souches des tissus, qui en maintiennent la régénération. Toutefois, dans un grand nombre de tissus, l’activité télomérase décroît aussi progressivement dans les cellules souches qui, par conséquent, perdent leur capacité à en maintenir le renouvellement, ce qui est une des causes principales du vieillissement.

Le peptide GSE4 correspond à une séquence interne de la dyskérine et possède la capacité d’inverser partiellement l’inactivation du complexe télomérase. L’activité de ce peptide a été étudiée à partir de différents modèles de cellules saines et de cellules provenant de malades dont le processus cellulaire a été altéré et qui souffrent un vieillissement accéléré. Les pathologies qui frappent ces personnes sont dues à la présence de mutations des gènes qui codent les protéines du complexe télomérase ou qui sont impliqués dans d’autres processus de réparation et maintien des télomères. Le peptide GSE4 intensifie l’activité télomérase dans les cellules où elle a diminué car il accroît l’expression du gène TERT qui est la sous-unité que les cellules perdent lors du processus de vieillissement.

Outre le raccourcissement des télomères, au cours du vieillissement les cellules de l’organisme acquièrent certaines altérations telles que l’augmentation des dommages génétiques ou de la présence d’espèces réactives d’oxygène, c’est-à-dire, une plus forte oxydation. Dans les organismes, une augmentation des processus inflammatoires, un manque de capacité de réparation des tissus et de croissance cellulaire et de tissu conjonctif sont également observés.

Nous avons constaté que l’administration du peptide GSE4 diminue les dommages génétiques car il accroît la capacité des cellules à réparer ces dommages. Concrètement, nous avons observé que GSE4 stimule les voies de signalisation des dommages génétiques qui constituent la phase initiale des processus de réparation de l’ADN. Concernant les dommages oxydatifs, GSE4 accroît les niveaux d’enzymes antioxydantes cellulaires comme la superoxyde dismutase 1 et 2 et la catalase. La conséquence est une diminution de la quantité d’espèces réactives d’oxygène qui favorisent l’oxydation de l’ADN et de différentes molécules dans les cellules qui pourraient contribuer au vieillissement des tissus. De plus, face aux stimuli qui accroissent l’oxydation cellulaire, GSE4 augmente la capacité des cellules à les neutraliser.

Au cours du vieillissement, l’augmentation des dommages oxydatifs des cellules produit une élévation de la sécrétion de cytokines qui donne lieu à une inflammation et active le processus de sénescence cellulaire, ce qui réduit la capacité des cellules à se diviser et, donc, à réparer les tissus. Nous avons observé que, grâce à son effet inhibiteur du processus oxydatif, GSE4 réduit à son tour la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, ce qui atténue l’inflammation associée aux dommages oxydatifs. La conséquence est une diminution de la sénescence cellulaire et une augmentation de la synthèse d’ADN, ce qui se reflète dans une augmentation de la capacité des cellules à se diviser ainsi qu’à une élongation des télomères.

En guise de conclusion de tous ces essais, nous pourrions dire que GSE4 possède un effet anti-vieillissement car il est à même de modifier à différents niveaux plusieurs paramètres cellulaires. Les différentes études que nous avons menées indiquent que l’activité de GSE4 agit sur ces voies en influant de manière synergique et le résultat net est une augmentation de la viabilité cellulaire face à différentes agressions externes et par conséquent un retard du vieillissement tissulaire. Ces effets bénéfiques peuvent améliorer la santé des personnes malades présentant un vieillissement accéléré dont nous parlions avant. Chez ces malades, certains organes sont sérieusement atteints, comme les poumons ou la moelle épinière mais il existe également des symptômes importants dans des tissus épidermiques comme la peau ou les muqueuses du système digestif. En outre, ce peptide peut être utile pour freiner certains des effets physiologiques découlant du vieillissement naturel des différents tissus et organes qui composent notre organisme.

GSE4 peptide suppresses oxidative and telomere deficiencies in ataxia telangiectasia patient cells. Pintado-Berninches L, Fernandez-Varas B, Benitez-Buelga C, Manguan-Garcia C, Serrano-Benitez A, Iarriccio L, Carrillo J, Guenechea G, Egusquiaguirre SP, Pedraz JL, Hernández RM, Igartua M, Arias-Salgado EG, Cortés-Ledesma F, Sastre L, Perona R. Cell Death Differ. 2019 Oct;26(10):1998-2014. doi: 10.1038/s41418-018-0272-7.

GSE4, a Small Dyskerin- and GSE24.2-Related Peptide, Induces Telomerase Activity, Cell Proliferation and Reduces DNA Damage, Oxidative Stress and Cell Senescence in Dyskerin Mutant Cells.
Iarriccio L, Manguán-García C, Pintado-Berninches L, Mancheño JM, Molina A, Perona R, Sastre L. PLoS One. 2015 Nov 16;10(11):e0142980. doi: 10.1371/journal.pone.0142980. eCollection 2015.

Perona R., Iarriccio L., Pintado-Berninches L., Rodriguez-Centeno J., Manguan-Garcia C., Garcia E., Lopez-Ayllón B., Sastre L. Molecular Diagnosis and Precision Therapeutic Approaches for Telomere Biology Disorders. In Telomeres a complex end of the chromosome. Ed. M. Larramendy and S. Soloneski. INTECH, ISBN 978-953-51-4609-4. P 77-117